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本文為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請注明出處 作者：Sophia

導(dǎo)讀：通過使用新技術(shù)同時研究免疫細(xì)胞內(nèi)的數(shù)千個基因，Gladstone Institutes，UC San Francisco（UCSF）和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員繪制出了迄今為止最詳細(xì)的地圖，以說明復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)是如何協(xié)同工作的。科學(xué)家將蛋白質(zhì)和基因之間的這些連接表示為看起來有點像地鐵地圖的網(wǎng)絡(luò)。繪制這些網(wǎng)絡(luò)圖譜很重要，因為它們可以幫助解釋為什么兩個不同免疫基因的突變可能導(dǎo)致相同的疾病，或者藥物如何同時對許多免疫蛋白產(chǎn)生影響。

這項研究是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和生物學(xué)教授喬納森·普里查德（Jonathan Pritchard）博士合作進行的，對于更好地了解一個人的基因變異如何與自身免疫性疾病的風(fēng)險有關(guān)也至關(guān)重要。這些基因是如何相互關(guān)聯(lián)的新見解揭示了免疫細(xì)胞功能的基本驅(qū)動因素和免疫疾病。這些結(jié)果幫助我們充實了一個系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)圖，可以作為一個指南，指導(dǎo)說明人類免疫細(xì)胞如何運作以及我們?nèi)绾螢榱宋覀兊睦娑O(shè)計它們，該研究發(fā)表在Nature Genetics上。

【資料圖】

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01106-y

來自CRISPR的免疫洞察

01

研究人員知道，當(dāng)免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞（可以抵抗感染和癌癥的白細(xì)胞）被激活時，細(xì)胞內(nèi)數(shù)千種蛋白質(zhì)的水平就會發(fā)生變化。他們還知道，許多蛋白質(zhì)是相互關(guān)聯(lián)的，即一種蛋白質(zhì)水平的變化會導(dǎo)致另一種蛋白質(zhì)水平的變化。科學(xué)家將蛋白質(zhì)和基因之間的這些連接表示為看起來有點像地鐵地圖的網(wǎng)絡(luò)。繪制這些網(wǎng)絡(luò)是很重要的，因為它們可以幫助解釋為什么兩個不同免疫基因的突變可能導(dǎo)致相同的疾病，或者藥物如何快速對許多免疫蛋白產(chǎn)生影響。過去，科學(xué)家們已繪制過蛋白質(zhì)的基因圖譜，一次一個，并研究對其他基因和蛋白質(zhì)，以及對免疫細(xì)胞的整體功能的影響。但這種“下游”方法只能揭示一半的情況。新論文的第一作者，馬森和普里查德實驗室的博士后Jacob Freimer博士說：“我們真的想看看是什么控制了關(guān)鍵的免疫基因，”這種上游方法以前從未在原代人類細(xì)胞中做過。”這種上游方法就像繪制地鐵路線要首先確定主要樞紐，然后找出到這些關(guān)鍵站點的路線，而不是煞費苦心地從不同的衛(wèi)星站重建整個網(wǎng)絡(luò)。Freimer和他的合作者轉(zhuǎn)向了CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)，該系統(tǒng)使他們能夠立時破壞數(shù)千個基因。他們專注于制造一種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)的基因。轉(zhuǎn)錄因子是打開或關(guān)閉其他基因的開關(guān)，可以立時控制許多基因。然后，科學(xué)家們研究了破壞這些轉(zhuǎn)錄因子對已知在T細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用的三種免疫基因的影響：IL2RA，IL-2和CTLA4。這三個基因是錨定上游繪圖工作的樞紐。Freimer說：“這讓我們通過一千多個轉(zhuǎn)錄因子，看看哪些轉(zhuǎn)錄因子對這些免疫基因有影響。”

互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

02

研究人員懷疑他們會發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)IL2RA，IL-2和CTLA的基因之間的聯(lián)系，但他們對他們發(fā)現(xiàn)的連接程度感到驚訝。在117個發(fā)現(xiàn)控制三個基因中至少一個水平的調(diào)節(jié)器中，39個控制了三個基因中的兩個，10個調(diào)節(jié)器同時改變了所有三個基因的水平。為了進一步填充免疫基因圖譜，接下來，該團隊采用了更傳統(tǒng)的下游方法，從T細(xì)胞中去除了24個精確定位的調(diào)節(jié)因子，以顯示它們調(diào)節(jié)的基因的完整列，而不是IL2RA，IL-2和CTLA4。研究人員表明，許多監(jiān)管機構(gòu)相互控制。例如，轉(zhuǎn)錄因子IRF4改變了其他9個調(diào)節(jié)因子的活性，并且本身受到其他15個調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié);所有24個受控水平的IL2RA。在其他情況下，監(jiān)管機構(gòu)本身由IL2RA在所謂的“反饋回路”中調(diào)節(jié)。就像在密集的地鐵網(wǎng)絡(luò)中一樣，每個樞紐都連接到許多其他樞紐，并且連接是雙向的。Freimer說：“在某些情況下，轉(zhuǎn)錄因子正在調(diào)節(jié)IL2RA，但IIL2RA本身也控制了相同的轉(zhuǎn)錄因子，看起來，這些反饋回路和監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)的相互聯(lián)系比我們以前意識到的要多得多。”

回歸患者

03

在所研究的調(diào)節(jié)劑控制的完整基因列表中，研究小組發(fā)現(xiàn)大量已經(jīng)與免疫疾病相關(guān)的基因，包括多發(fā)性硬化癥，狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。新圖譜有助于揭示與這些疾病相關(guān)的遺傳變化如何出現(xiàn)在不同的基因中，但由于基因之間的調(diào)節(jié)聯(lián)系，最終對細(xì)胞具有相同的凈效應(yīng)。它也指出了藥物靶向治療免疫疾病的關(guān)鍵基因群。研究表明，存在一個由重要基因組成的中心網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)這個網(wǎng)絡(luò)受到干擾時，它可能會增加一個人的疾病風(fēng)險。Marson說：“當(dāng)我們了解這些網(wǎng)絡(luò)和途徑的連接方式時，它開始幫助我們了解關(guān)鍵基因集合，即需要正常運作以預(yù)防免疫系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵基因集合。”參考資料：https://medicalxpress.com/news/2022-07-scientists-networks-disease-associated-immune-genes.htmlhttps://www.nature.com/articles/s41588-022-01106-y 注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

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標(biāo)簽： 疾病免疫